2022年值得关注的7大技术，《自然》发布年度榜单

日前，顶尖科学杂志《自然》发布了年度值得关注的技术榜单，作者表示这些工具有望在今年对科学研究产生重大影响。今天，药明康德内容团队将与读者分享其中的精彩内容，点击文末“阅读全文/READ MORE”，即可浏览英文全文。

当“端粒到端粒”（TELOMERE-TO-TELOMERE，T2T）研究项目在2019年启动时，接近十分之一的人类基因组（主要为异染色质和其它复杂区域）仍然没有完成测序或者错误较多。去年5月，T2T项目首次报告了人类基因组的端到端序列，在广泛使用的人类基因组图谱（GRCH38）的基础上添加了接近2亿个新碱基对，为人类基因组计划写上了最后的章节。

最初在2013年发布的GRCH38因为使用的短读测序技术的局限，无法确凿地描绘出高度重复基因组序列的图谱，这包括染色体两端的端粒，和在细胞分裂中调控新复制DNA分配的着丝粒（CENTROMERES）。

长读测序技术为对这些区域进行测序带来了突破，这一技术可以一次对长度为数万到数十万碱基对的片段进行测序，从而让T2T项目的科学家们能够发现长段重复序列中的微小变异。这些像指纹一样的微小变异让他们能够追踪不同的重复序列，完成对剩余基因组的测序。

牛津纳米孔技术（ONT）公司的技术平台还能够捕捉到调控基因表达的多种DNA修饰，这让T2T的科学家能够在基因组范围描绘表观遗传学标志。

目前，T2T的合作机构之一，人类泛基因组参考联盟（HUMAN PANGENOME REFERENCE CONSORTIUM）致力于通过对全球上百名供体的基因组进行测序，生成反映人类等位基因多样性，更具代表性的基因组图谱。该组织的目标是捕捉到97%的人类等位基因多样性。科学家表示，利用新近的全基因组测序技术，有望在未来生成地球上所有脊椎动物物种的全基因组图谱。

蛋白结构决定蛋白功能，然而解析蛋白结构却并不容易。过去两年里，实验技术和计算领域的进步赋予研究人员相辅相成的工具，让他们能以前所未有的速度和分辨率解析蛋白结构。

由DEEPMIND公司开发的ALPHAFOLD2人工智能算法，依靠深度学习策略根据蛋白的氨基酸序列预测蛋白结构。去年7月发布的论文显示，它能够预测出98.5%的人类蛋白结构。同时，华盛顿大学蛋白设计研究所DAVID BAKER教授团队构建的ROSETTAFOLD软件系统在预测蛋白结构方面也表现出与ALPHAFOLD2相当的能力。

与此同时，冷冻电镜（CRYO-EM）技术的发展让研究人员能够通过实验，解析最具挑战性的蛋白和复合体的结构。在2020年，冷冻电镜硬件和软件的进步让两支团队以清晰度小于1.5 ?的水平解析蛋白结构，捕捉到单个原子的位置。这些研究显示在接近原子水平的清晰度解析复杂蛋白结构是可能的。

越来越多的实验科学家将ALPHAFOLD2和冷冻电镜视为相辅相成的工具，计算机模型能够帮助冷冻电镜的数据分析和重建，而冷冻电镜能发现目前计算预测尚无法触达的结构。科学家们希望未来能够利用机器学习技术，辅助冷冻电镜解析蛋白与其它分子相互作用时的构象变化，以及它们在冷冻细胞切片中的自然行为。

量子计算机通过称为量子比特（QUBITS）的单元来处理数据，一个经典的二进制位只能表示一个单独的二进制值，例如0或1，这意味着它只能处于两种可能的状态之一。然而，一个量子比特可以表示一个0、一个1，或者0和1这两种状态组合的任意叠加，可能是一个0和一个1。由于它具有独特的物理特性，量子计算机具有超强的计算能力。

近年来的技术进展在迅速改善量子比特硬件稳定性和功能的同时，将量子计算机包含的量子比特数目从几十个提高到上百个。目前这一领域的先驱们已经成立公司，开发基于量子计算机的模拟器。业界人士估计量子模拟器有望在未来一两年内商业化。韩国科学技术高等研究院的物理学家JAEWOOK AHN教授将它比作莱特兄弟最初制造的飞机。“他们制造的第一架飞机在运输方面没有任何优势。”他说，“然而它最终改变了世界！”

大多数遗传病需要对基因进行修正，哈佛大学的化学生物学家刘如谦博士和他的团队已经开发出两种能够对基因组进行精准编辑的技术。利用CRISPR精准靶向基因组中特定序列的特征，同时限制CAS9对DNA的切割，他们开发出能够将胞嘧啶（C）转换为胸腺嘧啶（T），或腺嘌呤（A）转换为鸟嘌呤（G）的单碱基编辑器。新一代的先导编辑（PRIME EDITING）不但能够将任何碱基转换成其它类型的碱基，还能在基因组中精准插入DNA序列。

▲先导编辑系统不但能进行任何碱基之间的转换，而且可以插入或删除特定的DNA序列（图片来源：PRIME MEDICINE公司官网）

单碱基编辑技术在2016年首次出现在科学论文中，如今基于这一技术的在研疗法即将步入临床开发阶段。刘如谦博士联合创建的BEAM THERAPEUTICS在去年11月获得美国FDA的准许，将启动临床试验，评估其碱基编辑疗法BEAM-101治疗镰刀型细胞贫血症患者的疗效和安全性。

先导编辑虽然仍然在发展初期，但是具有更高性能的迭代系统不断涌现。刘如谦团队最新的先导编辑版本能够将插入DNA的长度提高到数千个碱基对，相当于一条完整基因的长度。刘如谦博士表示，这可能提供一种更安全，更紧密调控的基因疗法策略。目前，先导编辑的效率仍然不是很高，不过刘如谦博士指出，“在有些情况下，我们知道如果只替换10%，甚至1%的基因，你就可以逆转疾病。”

▲刘如谦博士在2020药明康德全球论坛上展望基因编辑的未来